A leptin szerepe az anorexia nervosában: klinikai következmények | molekuláris pszichiátria

A leptin szerepe az anorexia nervosában: klinikai következmények | molekuláris pszichiátria

Anonim

Absztrakt

A leptin egy hormon, amelynek pleiotrop funkciója több szövetet érint. Mivel a leptin döntő szerepet játszik a szervezet félig éhezéséhez való alkalmazkodásában, az anorexia nervosa (AN) modell rendellenességként szolgál a hypoleptinaemia funkcionális következményeinek tisztázására; fordítva , az ilyen étkezési rendellenességben szenvedő betegek számos tünete kapcsolódik az alacsony leptinszinthez, amely az akut AN-re jellemző. Az AN-betegek súlygyarapodása a testtömeg-indexhez igazított kontrollokhoz képest relatív hiperleptinémiát válthat ki; a keringő leptin koncentrációk AN-ben szenvedő betegekben, így néhány héten átmenetileg a szubnormal és a szuporormális szint között. Áttekinti az leptin szekréciójának megállapításait az AN-ban, és a következményekre összpontosít, különös tekintettel a hipotalamusz – hipofízis – ízületi tengelyre, a csont ásványianyag-sűrűségére és a fizikai hiperaktivitásra. Kétségtelen, hogy a leptin azon funkciójának kiderítése, amely a korlátozott energiabevitel változatos neuroendokrin alkalmazkodásának kiváltó tényezője, lényegesen továbbfejlesztette tudásunkat az AN különféle tüneteinek patogeneziséről, ideértve az amenorrhoea, amely a négy diagnosztikai kritérium egyikét képviseli. Az a tény, hogy a hypoleptinaemia indukálhatja a hiperaktivitást egy patkányban alkalmazott AN-modellben, tanulmányok sorozatához vezetett AN-betegekben, amelyek alátámasztják azt a feltevést, hogy a leptin alkalmazása súlyosan hiperaktív betegek számára hasznosnak bizonyulhat.

Bevezetés

A leptin hormont 1994-ben fedezték fel; 1 annak neve a görög vékony szóból ( leptos ) származik, azon a megfigyelésen alapult, hogy a leptin exogén alkalmazása csökkenti a zsírtartalmat mind a leptinhiányos ob / ob, mind a vad típusú egerekben. 2 Azóta óriási mennyiségű kutatás koncentrál a leptin szerepére az elhízásban; emellett a jelátviteli útvonalakat a posztreceptor szintjén a hipotalamuson belül és azon kívül is széles körben tanulmányozták. 3 Nyilvánvalóvá vált, hogy önmagában a leptin nem jelent megoldást az emberi elhízás kezelésére. 4

Más hormonokhoz hasonlóan a leptin pulzáló módon választódik ki, és napi változást mutat, kb. 50% -os növekedéssel az éjszaka folyamán, ami összefüggésben lehet egy belső cirkadián ritmussal, étkezés időzítésével és az alvás-ébrenlét ciklusával. 5, 6 Leptin koncentrációk korrelálnak a zsírtartalommal, alacsonyabb szintek a sovány egyéneknél. 7 A nőstények magasabb leptinszinttel rendelkeznek, mint a férfiak; ez a hatás nemcsak a nőkben a magasabb százalékos testzsír eredménye, hanem tükrözi a nemi hormonok közvetlen hatását a leptin szekrécióra. 8 36 óra elteltével azonban a leptinszint csökken, és mindkét nemben hasonlóvá válik. 9 2, 5 napos böjt után az egészséges nőstény nők leptin-koncentrációja 75% -kal esik. 10

1996-ban először javasolták, hogy a leptin élettani szerepe a neuroendokrin rendszer szabályozása az éhezés során. Az exogén leptin alkalmazásával az éhezés által kiváltott endogén leptinszekréció csökkenésének megakadályozására bebizonyosodott, hogy hím egerekben lényegében tompítja a hipotalám-hipofízis-gonadális, adrenális és pajzsmirigy-tengely változásait; nőstény rágcsálókban megakadályozták az éhezés által kiváltott késést az ovulációban. A szélsőséges elhízás ellenére az ob / ob egerekben és a leptinhiányos emberekben számos, de nem minden tünet megkülönböztethetetlen azoktól, amelyek egészséges alanyokban alakulnak ki hosszabb negatív energiamérleg mellett. 12., 13., 14.

Egészséges emberekben a csökkentett testtömeg fenntartása csökkentett energiaköltségekkel jár, amelyek nagyrészt a vázizom megnövekedett hatékonyságának tudhatók be; a testmozgásban eltöltött idő nem csökken. Ezen fő hatás mellett a csökkent szimpatikus idegrendszeri (SNS) hang és a leptin, a tiroxin (T4) és a trijódtironin (T3) keringő koncentrációjának csökkentése koordináltan hat a súlygyarapodás elősegítésére. A keringő leptinszint megemelése a fogyás előtti szinthez a leptin szubkután beadása révén olyan személyeknél, akik önként elveszítették testtömegük 10% -át. Az energiafogyasztás, az izommunka hatékonysága, az SNS-tónus, a T3 és a T4 fogyás előtti szintjét eredményezte. 14 Nyilvánvaló, hogy a relatív leptin elégtelenség ezen csökkent fiziológiai és endokrinológiai változások alapjául szolgál.

Tekintettel a leptin feltételezett kritikus szerepére a szervezet félig éhezéséhez való alkalmazkodásában, az anorexia nervosa (AN) egy modell rendellenesség, amely a hypoleptinaemia fokának és a félig éhezés szomatikus és viselkedési tünetei közötti kapcsolat elemzésére szolgál. Az AN-betegeknek fiziológiás, endokrinológiai és pszichológiai tulajdonságai vannak olyan egészséges alanyokkal, akik jelentős testtömeg elveszítették. Például az AN-betegek szintén csökkent az alapvető metabolikus sebesség, a T3 és a T4. Az amenorrhoea, a bradycardia és a hipotermia az AN 15 szomatikus tünetei, amelyek egészséges alanyokban is jelentkeznek súlyos fogyás esetén. Az élelmezés rögeszmés gondolatai, az elhúzódó és ritualizált étkezési minták, a depressziós hangulat és a fokozott merevség mindkét állapotban jellemzőek. 15, 16 Ezen hasonlóságok ellenére az AN diagnosztikai szempontból releváns pszichopatológiai jellemzői, mint például a súlyos hízás vagy hízás félelem, valamint a testtömeg vagy a forma indokolatlan befolyása az önértékelésre, egyértelműen megkülönbözteti az AN-betegeket az egészséges testtömegű alanyoktól. Ezenkívül az összes napi energiafelhasználás nem feltétlenül csökken az AN-ben; a betegek több energiát költenek a fizikai aktivitásra, mint a kontroll. 17

Mivel az AN kezelésében a kezdeti cél a testsúly helyreállítása, a betegek általában néhány hét alatt átjutnak a hipoleptinémiától a keringő leptin normál vagy akár normál feletti szintjéig. 18, 19 Mind a kezdeti hypoleptinaemia, mind a kezelés által kiváltott leptinszintek növekedése egyedülálló lehetőséget kínál a leptin élettani szerepének megértésére. Ebben a beszámolóban összefoglaljuk a leptin-hez kapcsolódó AN-vizsgálatokat és elemezzük, hogy ez az ismeret miként befolyásolja az étkezési rendellenesség klinikai felfogását. Klinikai szempontból különös figyelmet fordítunk a hypoleptinaemia reproduktív tengelyre gyakorolt ​​hatására, a csontok ásványi sűrűségére és a hiperaktivitásra.

A test tömege AN-ben

Az alsúly az AN diagnosztikai jellemzője. „A testtömegnek az életkorhoz és a magassághoz szükséges minimális súlyának megtartása elutasítása” jelöli a mentális rendellenességek diagnosztikai és statisztikai kézikönyvének (DSM) –IV-TR súlypontját, amely a négy kritérium közül az első határozza meg ezt az étkezési rendellenességet. 20 Míg ésszerűtlen egy minimális normál súlyra vonatkozó egységes szabvány meghatározása, amely minden korosztályra és magasságra vonatkozik, az átlagos testtömeg 85% -a szolgál iránymutatásként. 15 Ez a relatív súly megegyezik a testtömeg-index (BMI) értékével, amely az életkor függvényében elcsúszik a különböző kaukázusi populációk ötödik és tizedik BMI-centillei között. A 10. BMI centil küszöbértékként történő felhasználása figyelembe veszi a BMI életkorfüggő növekedését, és implicit módon jár el járványtani alapon történő levágással. 22., 23.

AN-ban a BMI csak ritkán esik 10 kg / m 2 alá ; A betegek kezelésére történő áttétel után a legtöbb beteg BMI-je 11–17; a klinikai vizsgálatokban az átlagos BMI általában 13, 5–16, 0. Az alacsony BMI az áttétel során (BMI <13 kg / m 2 ) előrejelzi az emelkedett mortalitást az AN 24, 25 utánkövetési tanulmányai szerint , és a túlélők alacsonyabb BMI-jét vonja maga után. Az éhínség ideje alatt a marasmikus nők halálozási kockázata hirtelen növekszik, ha a BMI <11 kg / m 2 . 26 A marasmussal ellentétben, súlyos hypoproteinaemia és hypovitaminosis általában nem fordul elő AN-ban, mivel az AN-betegek hypocaloric étrendjei viszonylag gazdag fehérjékben és vitaminokban.

A keringő leptinszintet befolyásoló tényezők az akut AN-ban

Az AN leptinszintjét először egy enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálattal mértük 1995-ben; A legtöbb beteg esetében alacsony szérumszintet észleltek alsúlyukkal összehasonlítva. Ugyanakkor egyetlen súlyos alultúl súlyos, normál leptinszintet mutató beteg (BMI 11, 5 kg / m 2 ) miatt a vizsgálók arra gondoltak, hogy az AN-betegek reagálhatnak a leptintermelés fokozott szabályozására, miután a megfelelő kalóriabevitelt visszaállították, ami arra utalhat, hogy alacsony a testtömeg fiziológiailag megvédve van.

A leptinszint későbbi mérése különböző radioimmunoassays (RIA) vizsgálatokon alapult. Korán megerősítették a hypoleptinaemiát, mint az akut AN kardinal jellegzetességét, 18, 19, 28, 29, elsősorban a csökkentett zsírtartalmat tükrözve. Ha a betegeket a betegek kezelésére történő beutalás alapján értékelik, a leptinszintjük általában az életkor szerinti kontrollok által létrehozott referenciatartomány ötödik percentilis alatt marad; 18 ez igaz a férfi betegekre is. 30 A fiatalabb egészséges kontrollokkal végzett összehasonlítások, amelyek BMI-je megegyezik az AN-betegek BMI-jével, ismét igazolják a hypoleptinaemiát, mint az akut AN kardinalitását. 18 A leptin-koncentráció szintén nem normális az AN-betegek cerebrospinális folyadékában; azonban a cerebrospinális folyadék és a plazma leptin aránya magasabb a betegekben, mint a kontrollokban. 19

Az RIA típusán kívül az irodalomban közölt leptinszintek átlagos változása a beteg jellemzőitől függ, ideértve a vérvétel időpontját (1. táblázat). Mint egészséges egyéneknél, a BMI korrelál a leptinszintekkel; emellett úgy tűnik, hogy szilárd módszert használva a zsírtartalom mérésére (pl. kettős energiájú röntgenabszorpciós módszer), a testzsír százalékos aránya megmagyarázza a szérum leptinszintjének nagyobb eltérését, mint a BMI. 31 A korlátozó AN-típusú betegek BMI-szintjére történő kiigazításkor nem különböznek azoktól, akiknek ingeres étkezési / öblítési típusa van. 32

Teljes méretű tábla

A vérellátás előtti referenciaérték / súlygyarapodás befolyásolja a leptinszintet AN-betegekben. Az akut AN szintje csak a tanulmányok között hasonlítható össze, ha a betegektől vérmintát vesznek a kórházi kezelés első napjainál (lásd 1. táblázat). Ideális esetben a betegek súlyának is stabilnak kellett volna lennie az áttétel előtt. 33 Egészséges egyénekben a jelentős súlygyarapodást megelőző rövid távú túladagolás a leptinszekréció fokozódását idézi elő, 34 amely azt jelzi, hogy a leptinszekréció dinamikus alkotóeleme a zsírtartalom jól bevált hatására hat. A leptin szekréció lényegesen nagyobb a szubkután, mint a zsigeri zsírok esetében, tehát a leptinszintek a testzsír eloszlásától függenek. 35, 36 Akut AN-ben szenvedő betegekben a bőr alatti zsír lényegesen csökkent, mint az abdominális zsír. 37

Az AN-betegek és a nem anorektikus alsúlyú nők körében a Három Fajta Táplálkozási Kérdőív kognitív visszatartási skálája fordítva korrelált a 38, 39 leptinszinttel , a BMI-vel vagy a zsírtartalommal kiigazítva. Az étkezési magatartási pontokról azt is kimutatták, hogy az AN-betegek további mintájában a szérum leptinszintjének független meghatározója. 40 Lehetséges, hogy ezeknek a skáláknak a pontszáma tükrözi a betegek jelenlegi étrendjét. Végül Holtkamp et al. A 41 beteg szignifikáns inverz korrelációt mutatott a szérum leptinszintjei belépéskor és az ételkorlátozás között ( r = –0, 73; P = 0, 01) 11 serdülőkori serdülőkorú betegnél, az Anorexia és Bulimia nervosa strukturált interjújában a megfelelő skála alapján kiértékelve (SIAB). 42 Egészséges egyénekben a rövid távú (2–3, 5 napos) éhezés azt eredményezte, hogy a leptin szekréciójának jelentős csökkenését eredményezi arányos súlycsökkenés nélkül. 6, 9, 43

Az olyan tanulmányokban, amelyekben az AN-betegek leptinszintjét összehasonlították az egészséges alsúlyú nőkkel (1. táblázat), mind a százalékos zsírtartalom, mind a leptinszint magasabb volt az egészséges alsúlyban, annak ellenére, hogy a BMI átfedésben volt; 32, 38, 44, úgy tűnik, hogy az egészséges alsúlyban a magasabb zsírtartalom nagyban magyarázza ezt a megállapítást; lehetségesnek tűnik az akut étrend-korlátozás hozzájárulása a betegekben.

Korlátozott számú tanulmány vonatkozik a leptin szekrécióra olyan egyéneknél, akik szemészeti éhezésben szenvednek, kivéve az AN-t. Az anorexia athletica-val kezelt 13 fiatalkorú elit-tornászban a leptinszint még alacsonyabb volt, mint kilenc AN-ben szenvedő betegnél. 45 A mérsékelt és közepesen súlyos fehérjeenergia-hiányos táplálkozásban szenvedő alsúlyú és rövid lányok (átlag életkor 8, 0 ± 0, 68) leptinszintje egyértelműen szokatlan volt a jól táplált kontrollokhoz képest, 46, de az akut AN-ben szenvedő betegek által meghatározott tartományon belül. Hasonlóképpen csökkennek a leptinszintek olyan gyermekeknél, akikben súlyos fehérje energiahiányos táplálkozás, marasmus vagy kwashiorkor jelentkezik, összehasonlítva az életkor szerinti kontrollcsoporttal. 47 Felnőtt afrikai amerikai nőstény nőstény átlagos testtömegük 25, 2 ± 1, 9 kg / m 2 (ennek ellenére alacsony zsírtartalma) átlagos leptinszintje 5, 6 ± 3, 2 μg / ml; 48 az AN-betegek leptinszintjével való összehasonlítása miatt, amelyet Grinspoon és mtsai. , 28, arra a következtetésre jutottak, hogy az ameridiaiak szintje az anorektikus tartományon belül van. 48 A Grinspoon et al. A 28. vizsgálatban szerepelnek a leggyakrabban az akut AN esetében, ami arra utalhat, hogy az érintett betegek már a vérvétel előtt is híztak.

A súlygyarapodás hatása a leptin szintre

A terápiásán indukált súlygyarapodás során emelkedik a leptinszint. 18, 19, 49 feltehetően mind a teljes tömeg, mind a súlygyarapodás aránya releváns ebben a szabályozásban. Azon betegeknél, akiknél az áttétel során rendkívül alacsony leptinszint mutatkozik, a lineáris leptinszint lassan növekszik a kezdeti súlygyarapodáskor a kezelés első heteiben, majd később gyorsabban emelkedik (1. ábra). 18, 49 Ha azonban a leptinszintet logaritmikusan értékelik, akkor az időbeli növekedés lineáris (nem publikált adatok). Ebben a kezelési szakaszban a leptinszintek és a BMI vagy a testzsír százalék közötti korreláció jellemzően csökken, 18, 29, ami a leptinszekréció variabilitását jelzi a súlygyarapodásra adott válaszként. A lehetséges okok között szerepel a hidratáció mértéke, valamint a zsírtartalom és a zsírmentes tömeg, illetve a bőr alatti és a zsigeri zsír relatív növekedésének különbsége. Nagyon túlsúlyos betegekben kezdetben több zsírmentes tömeg nyerhető ki. 50 A rövid távú relatív túladagolás mértéke befolyásolhatja a leptin szekrécióját is.

Image

A betegek kezelése során és után (váladék a 211. napon) a plazma leptin koncentrációja az AN-ben szenvedő nőstény 15, 8 éves korban az áttétel után. A számok a vérmintavételkor alkalmazott BMI-értékeket jelzik. Grafika Hebebrand et al. 18

Teljes méretű kép

Női betegekben, akiknek kb. 2 BMI-egység fölött van a leptinszint, meghaladhatja a referenciatartományt a nemi és a BMI-vel párosított kontrolloknál. 18 Ezenkívül a céltömegben szenvedő betegek leptinszintjét aránytalanul magasnak találták az egészséges kontrollcsoporthoz képest, ha a BMI-t és a testzsír% -ot beállítottuk. 49 A súlygyarapodás következményeként relatív hiperleptinémiát figyeltek meg a férfi betegekben is. 30 A kezdeti hipoleptinémiáról a relatív hiperleptinémiára való átmenet általában több hét alatt zajlik. 18, 49 Az alult súlyú nők esetében, akik elhíztak, a cerebrospinális folyadékban a leptin koncentrációja mindazonáltal normális volt 19, jelezve, hogy a relatív hiperleptinaemia központilag is kimutatható.

A hiperleptinémia egy visszatérő jelenséget emlékeztet; Arra gondoltak, hogy a magas leptinszint ellenszabályozást jelenthet, és így hajlamosítja a beteget a megújult súlycsökkenésre. 18, 19 Hangsúlyozni kell, hogy a relatív hyperleptinaemia nem egyetemes megállapítás olyan AN-betegekkel kapcsolatos vizsgálatokban, akik súlyt hordoztak vagy nemrégiben elérték a célsúlyukat. 51, 52 A súlygyarapodás nagysága és üteme, a vérmintavétel időzítése mellett a súlygyarapodással magyarázhatja ezt az eltérést.

Annak ellenére, hogy a leptinszint látszólag nem magyarázza az egészséges egyének energiafelhasználásának változékonyságát, 53 elképzelhető, hogy a hypoleptinaemia állapotától a relatív hiperleptinémiáig történő gyors áttérés az energiaköltségeknek a zsírmentes tömeghez igazított növekedését vonja maga után 18., 19 valószínűleg a pajzsmirigy működésének szabályozásával. 54 Ennek a spekulációnak megfelelően az éppen elért célsúlyt elért betegek kalóriabevitele magasabb volt, mint a testtömeg-összehasonlító kontrollok és a hosszú távú gyógyulással rendelkező AN-betegek kalóriabevitelével. 55 Az előzetes bizonyítékok valóban azt sugallják, hogy a hiperleptinaemia fokozott kockázatot jelent a megújult súlycsökkenés szempontjából. 56 Ha azonban a beteg néhány hétig fenntartja a célsúlyát, a leptinszint kezdetben jelentősen ingadozik, majd a normál tartományba esik. 18 Így egy olyan betegnél, aki kezdetben nagyon alacsony leptinszinttel rendelkezik, több mint 6 hónap telt el, mire a leptin szekréciója normalizálódik az újraértékelés következményeként. A relatív hypoleptinaemia (a leptin koncentrációt a testzsír százalékára korrigálva) fennáll a súlygyarapodott betegekben. 51, 52, 57 Összefoglalva: az AN a leptin szekréció hosszú távú destabilizálódásához vezet, amelynek során mind a relatív hypoleptinaemia, mind a hyperleptinaemia kialakulhat.

A keringő leptinszint változásainak klinikai relevanciájának megfelelő értelmezése a leptin receptor mRNS, a hipotalamikus leptin receptor (a leptin receptor hosszú formája; ObRb) sűrűségének és az oldható leptin receptorok mennyiségének ( sObR vagy ObRe), amelyek a keringő leptin nagy részét megkötik. 58 Állatmodellekben a félig éhezés az ObRb fokozott szabályozásához vezet; Ezen adatokkal összhangban, az oldható receptor az akut AN-ben szenvedő betegekben fel van szabályozva. 60, 61, 62, 63. Ennek eredményeként a szabad leptin tovább csökken. A súlygyarapodás az sObR csökkenéséhez vezet.

Amenorrhoea és reproduktív funkció

Az elsődleges amenorrhoea fiatalabb betegeknél és a másodlagos amenorrhoea legalább 3 hónapig posztmenarchealis nőknél képezik a negyedik DSM-IV-TR kritériumot az AN diagnosztizálására. 20 Az amenorrhoea jellemzően a fogyás megkezdése után lép be. Azonban amenorrhoea kialakulásáról is számoltak be, anekdotikus alapon történő jelentős súlycsökkenés előtt; Valószínűleg az ilyen betegek már alacsony kalóriatartalmú étrendet kezdeményeztek. Az amenorrhoea olyan nőkben is előfordul, akiknek energiamérlege hosszabb ideig negatív, nem AN miatt.

Az utóbbi időben felülvizsgálták a leptin relevanciájának fontosságát a reproduktív funkciók szempontjából az energiamegvonási állapotokban, ideértve az AN-t is. 65 Röviden: a leptinszint csökkenése, amelyet eredetileg a kalorikus korlátozás, majd a zsírtartalom elvesztése okozott, egy kaszkád első lépését jelenti, amely leállítja a hipotalamusz-hipofízis-ízületi tengelyt, ezáltal amenorrhoea kialakulásához vezet. Mivel az egészséges nőstényekben a leptin szabályozza a luteinizáló hormon (LH) és az ösztradiol szintjének percenkénti rezgéseit, és a leptin éjszakai emelkedése meghatározza az éjszakai LH profil változását az ovulációt megelőző közép-késői follikulus fázisban, a keringő leptinszint csökkentése magyarázhatja a hipotalamusz-hipofízis-petefészek működésének zavarát. 66 Feltételezzük továbbá, hogy a leptinszintek kritikus küszöb alá esése, amelyet esetleg a kokain és az amfetamin-szabályozott átirat (CART) szabályozása révén közvetíthet, a hipotalamusz gonadotropint felszabadító hormon szekréciójának csökkentését idézi elő, ami a kezdeti lépés cseppként a keringő gonadotropinokban a tüszőket stimuláló hormon (FSH) és az LH szekretálódnak az agyalapi mirigyben, ami viszont a petefészek ösztrogéntermelésének csökkentését vonja maga után. 32., 65., 67., 68, 69. A hypoleptinaemia közvetlenül a hipofízis és a petefészek szintjén is befolyásolhatja a reproduktív tengelyt. 70, 71 A Leptin reprodukciós funkció szempontjából releváns tényezője fiziológiai alapot nyújt Frisch és Revelle, 72 kezdeti megfigyeléseihez, akik a menstruáció megkezdésekor posztuláltak egy kritikus zsírtartalmat.

Mivel az akut AN és egészséges alsúlyú posztmenarchealis nők leptinszintje általában körülbelül 2 μg / l, vagy annál magasabb, a koncentráció alatti leptinszintre hivatkozunk, hogy ábrázoljuk az amenorrhoea kritikus küszöbértékét. 32, 67 Érdekes, hogy a 2 μg / l alatti leptinszinttel rendelkező eumenorrhoea sovány nők esetében a múltban többnyire amenorrhoea volt. 32 Lehetséges, hogy a reproduktív tengely képes minimálisan a kezdeti küszöbérték alatti leptinszintekhez alkalmazkodni.

Nyilvánvalóan fennállnak a reproduktív funkció fenntartásához szükséges kritikus leptinszint egyéni különbségei, így helyénvalóbbnak tűnik egy küszöbérték-tartományról beszélni. Azok a tényezők, amelyek befolyásolhatják az amenorrhoea egyedileg kiváltó leptinszintet, magában foglalhatják az életkorot, a keringő leptin időbeli csökkenésének dinamikáját, a leptin és a szérum leptin-kötő fehérjék arányát és a preorbid leptin szintjét. Elképzelhető, hogy az előzetesen vékony karcsú betegekben az ételek bevitelének korlátozása, amely még nem vezetett jelentős súlycsökkenéshez, a keringő leptin csökkenését vonja maga után ahhoz, hogy iniciálja az amenorrhoeahoz vezető kaszkádot; egészséges nőstényeknél a 3 napos böjt 70–80% -kal csökkenti a leptin szintet. 6

Az igazán alacsony szintű leptinszintet (<0, 1 μg / l) mutató, és a nem észlelhető FSH- és LH-szintet mutató, a menstruáció utáni AN-ben szenvedő betegek leptinszintjének növekedését néhány héten belül az FSH, majd az LH növekedése követi. 68 Azokban a betegekben, akiknél nem jelentkezik súlyos hypoleptinaemia, az FSH már felvételkor kimutatható. Az LH szint normalizálásakor a leptinszint küszöbértéke 1, 85 μg / l. 68 Egy további vizsgálatban az FSH leptin küszöbértékét 1, 2 μg / l tartományban találták. 73 Lehetséges, hogy a hipotalamusz-hipofízis-gonadális tengely (és más rendszerek) különböző leptin-indukált adaptációjának küszöbértékei eltérőek az energiafelhasználás szempontjából.

Nyilvánvaló, hogy a leptinszint és utólag a gonadotropinok puszta növekedése nem elegendő a menstruáció gyors kiváltásához. Az akut AN-ben szenvedő betegeknél több hónapot vehet igénybe, amíg a petefészek működése normalizálódik. Így a súlyosan kimerült betegek petefészkei kicsik. Amikor az FSH kezdeti növekedése az LH emelkedése előtt (LH: FSH arány <1) megtörténik, multifollicularis petefészek jelennek meg. A domináns tüsző kialakulása a preorbid súly elérésekor a méh területének növekedésével jár, és az LH és ösztradiol megnövekedett szintjével jár, és az LH: FSH arány meghaladja a 2-et. A domináns tüsző megjelenése a medence ultrahangjával előrejelzi a menstruáció kezdetét. a betegek jelentős részében egy hónapon belül. 74

Az súlyos alsúlyú AN-betegekben az inhibin B, a gonadális aktivitás korai markere nem mutatható ki; Az Inhibin B szérumszintje növekszik a súlygyarapodás során, ez ismét jelzi a reproduktív funkció fokozatos felébredését. Az Inhibin B értékek szorosan korrelálnak a leptin és a BMI-vel. Mivel a leptin receptorokat kimutatták a petefészekben, a leptin a 71, 75, 76 petefészek szintjén is hathat a 70-es agyalapi mirigy és a hipotalamusz szintjén a leptin hatására. Mivel maga a leptin termelődik a petefészekben, a teljes hosszúságú leptin receptorok előfordulása petefészek tüszőkben, corpus luteumban és medullaban leptinfüggő autokrin és paracrin hurkot jelezhet a szteroidok termelődéséhez és bármely más, még nem ismert perifériás leptin funkcióhoz. 75

Kimutatták, hogy a standard testtömeg kb. 90% -ának elérése 6 hónapon belül a serdülő AN-betegek 85% -ánál folytatja a menstruációt; 77 amenorrhoeaa összehasonlítva a hasonló BMI-vel és zsírtartalommal rendelkező eumenorrhoeás betegekkel, a hasonló BMI ellenére alacsonyabb leptin-, gonadotropin- és ösztradiolszint jellemzi. 67, 77, 78 Az összes diagnosztikai kritériumot teljesítő 74 beteg közvetlen összehasonlítása 42 étkezési rendellenességgel járó eumenorrhoea nőstény nővel, akik csak az első három DSM-IV kritériumot teljesítették az AN mellett, de ennek ellenére hasonló BMI-vel és súlyos étkezési rendellenesség-tünetekkel rendelkeztek, magasabb zsírtartalmat és százalékos zsírtartalmat derített fel az eumenorrhoeában, összehasonlítva az amenorrhoea nőstényekkel; mint az ösztradiol várt szintje, az amenorrhoeás betegekben alacsonyabbak voltak az inzulin növekedési faktor 1 (IGF-1) és a leptin (3, 7 ± 0, 3 vs 2, 8 ± 0, 2 μg / l; P = 0, 04). 79

17 olyan felnőtt AN-betegnél, akik nem menstruáltak 6–12 hónapos kezelés után, amelynek során az átlagos BMI és az átlagos leptinszint 14, 9 ± 0, 5-ről 19, 3 ± 0, 4-re és 2, 2 ± 0, 1-re 6, 4 ± 1, 4 μg / l-re emelkedett, 52 klomifén A kezelés az LH és az ösztradiol szintjének átlagosan ötszörösére és 50-szeresére emelkedett. A szérum leptinszintek nem különböztek abban a kilenc betegben, akik menstruációt kezdeményeztek, azokban, akik nem; mind a 17 beteg átlagos leptinszintje alacsonyabb volt, mint az egészséges kontrolloknál. Ezekben a betegekben a klomifenre adott normál válaszreakció azt jelzi, hogy a hipotalamusz-hipofízis tengelye ép. A szerzők azzal érvelnek, hogy a hypoleptinaemia tartós fennmaradása súlygyarapodott betegekben valószínűleg hozzájárul a fennmaradó hypotalamus amenorrhoea kialakulásához.

Tudomásunk szerint a leptin szekréció és a reproduktív tengely kapcsolatát csak három férfi AN betegnél vizsgálták. 30 Az áttétel során a leptinszintek mind 0, 25 μg / l alatt voltak; az egyedüli beteg, akinek a leptinszintje meghaladta az ötödik életkor centilét, jóval ezen centile alá esett a korai fekvőbeteg-kezelés során. 30 A tesztoszteron szintje kezdetben alacsony volt, és a megfigyelés során megemelkedett a leptinnel.

A leptin feltételezett kritikus szerepe a hypothalamic-hypophysis-gonadális tengelyének szabályozásában közvetlenül kimutatható a hypothalamic amenorrhoeában szenvedő nők leptin kezelésével. Ebben az elv-bizonyító vizsgálatban nyolc nő (testtömeg-tartomány: 18, 8–24, 4 kg / m 2 ; zsírtartalom 12, 5 ± 2, 8 kg), hipotalamikus amenorrhoeával (átlagos időtartam: 5, 1 ± 4, 0 év), fárasztó testmozgás vagy alacsony súly miatt, és rekombináns humán leptin (r-metHumLeptin; 0, 08 mg / kg testtömeg; a napi adag 40% -a 0800 óra után, 60% a 2000 óra után) legfeljebb 3 hónapig; hat másik nő (BMI-tartomány: 18, 5–22, 1 kg / m 2 ), hipotalamiás amenorrhoeaval (átlagos időtartam: 5, 6 ± 4, 4 év) szolgált kontrollként. Az esetek vagy a kontrollok egyike sem teljesítette az aktív étkezési rendellenesség kritériumait. A leptinszint 1, 4 és 6, 9, illetve 1, 4 és 7, 2 μg / l között változott. Három esetben, de a kontrollok egyikében sem volt ovulációs menstruációs ciklus a leptin kezelés alatt. Két másik esetben preovulációs tüsző volt, de nem ovulált. A leptin kezelés szignifikánsan megnöveli a tüsző maximális átmérőjét, a domináns tüszők számát, a petefészek térfogatát (a tüsző szakaszában) és az endometrium vastagságát. Az LH-impulzus minták hat esetben javultak vagy normalizálódtak. A leptinkezelés során emelkedett az LH, az ösztradiol, az IGF-1, a T3 és a T4 szint. Az esetek az étvágy kvalitatív csökkenését jelentették a kezelés harmadik hónapjában. A három hónapig kezelt öt beteg közül a testtömeg körülbelül 2 kg-mal csökkent, amit a zsírtartalom vesztesége magyarázott. 80

Welt és munkatársai így bizonyították, hogy a hypotalamus amenorrhoeaban szenvedő betegek leptin kezelése helyreállíthatja a reproduktív funkciót. A keringő leptinszint emelkedése kiváltotta az ovulációhoz vezető hormonális változásokat; a legtöbb esetben a leptinszint> 2 μg / l volt a kiindulási állapotban. Nem jelentették, hogy az amenorrhoea kialakulása előtt az esetekben volt-e súlycsökkenés vagy étkezési rendellenesség; azonban a leptin-kezelés megkezdése előtt legalább 3 hónapig súlyuk stabil volt. Az sem ismert, hogy a leptinszintjük korábban az akut AN-ban megfigyelt szinttartományba esett-e (<2 μg / l). Feltételezhető, hogy egyes esetekben a amenorrhoea kialakulása előtt a leptinszintek jelentősen magasabbak voltak. Ismét aláhúzzuk a leptin szekréciójának zavarának hosszú távú funkcionális következményeit, amelyek az AN feltételezett küszöbén belül vagy enyhén meghaladják a szintet.

Csontsűrűség

Az AN egyik legfontosabb hosszú távú szomatikus szövődménye a csontok ásványi sűrűségének csökkenése. Az anorektikus betegek spontán töréseinek hétszeresére nőtt, amelyek több helyen fordulnak elő. 82 A súlymegtakarítás 85% -ában (± 10% az ideális testtömeg) azok az AN-betegek, akiknek a menstruációja megújult a csonttömeg-hiányban, 11 évig fennmaradtak a diagnózis után. 83

A csontok csúcs tömege serdülőkorban épül fel; A maximális kalciumszint kiválasztás korosztálya 10, 5–14, 6 év a lányoknál és 12, 0–15, 9 év a fiúk esetében. 85 Ebben az időszakban a megfelelő tápanyag-ellátás és a testmozgás nagyon fontos szerepet játszanak a csúcscsúcs felépülésében. Tehát a serdülőkori AN-indukált félélesztés fontos tényező az osteopenia és az osteoporosis későbbi életében. 86

Az éhezést magas szérumkortizol, amely fokozza a csontfelszívódást, és az ösztradiol alacsony szérumkoncentrációja, amely a csont mineralizációjának fontos hormonja. Ennek megfelelően a hypoleptinaemia közvetett hatással van a csontsűrűségre, mivel releváns a hipotalamusz-hipofízis-ízületi tengelyhez és a hypotalamus-hipofízis-mellékvese tengelyéhez. 11 A kimerült AN-betegekben a csontok ásványi sűrűsége fordítottan kapcsolódik az amenorrhoea időtartamához, és közvetlenül kapcsolódik a menstruáció utáni menstruációk időtartamához az AN-indukálta amenorrhoea kialakulása előtt. 87 Az ösztrogénhasználat (pl. Fogamzásgátlóknál) önmagában nem gyakorol szignifikáns hatást az AN-páciensek csontképződésére. A súlygyarapodás azonban erősen előrejelzi az AN csonttömegének növekedését. 88, 89, 90

Ennek oka, hogy az ösztrogének növelik a csonttömeget egészséges posztmenopauzális nőkben, de az AN serdülőknél nem, a leptin hatásával magyarázható, amely önmagában a csonttömeg hatékony szabályozója. A csont folyamatosan megújítja magát az átalakítás révén, amely két fázist foglal magában, nevezetesen az oszteoklasztok általi felszívódást és az oszteoblasztok általi képződést. Habár számos állatkísérlet kimutatta, hogy a leptinnek erős antioszteogén hatása van, a 91 leptin csontok metabolizmusára gyakorolt ​​hatása nem teljesen ismert. Például fordított kapcsolatot mutattak ki az 1. típusú kollagén (CTX) térhálósított karboxi-terminális telopeptidje, a csontreszorpció markerje és a magzati vér leptinkoncentrációi között. 92 Ezenkívül pozitív korrelációt figyeltünk meg a csonttömeg és a szérum leptinszint között a nem elhízott nőkben a testtömeg és a zsírtartalom kiigazítása után. 93 Másrészt a leptinhiányos ob / ob egerek magas csonttömeggel rendelkeznek. Ezekben az állatokban a leptin helyettesítése a csonttömeg csökkentését követi.

A legfrissebb eredmények azt mutatják, hogy a leptin csontvesztést indukál a központi idegrendszeren (CNS) és az SNS-ből történő bejuttatás szabályozásával. Így a β 2 -adrenerg receptor nélküli knockout egerek rezisztensek a leptin központi csontcsökkentő hatásaival szemben. However, leptin-deficient ob/ob mice demonstrate an increase in bone resorption, despite a reduction in β -adrenergic signalling that should result in diminished bone resorption. 94

An important component in the leptin–CNS–bone interplay seems to be the neuropeptide CART that might explain the contradiction. 95 Current observations in CART knockout mice suggest that CART seems to inhibit bone loss. CART neurons are widely distributed in the brain and spinal cord and are found also in regions rich in neurons that express high concentrations of sex steroid receptors. Hypothalamic cell groups potentially integrate several signals, 94 including that of leptin and sex steroids to coordinate the CNS regulation of bone mass, probably mediated by sympathetic neurons. However, in AN it has long been known that starvation reduces nor-epinephrine turnover in the hypothalamus. 96 Hypoleptinaemia in combination with a dysfunction of the autonomic system may be one possible explanation for an impairment of bone metabolism in AN.

Hyperactivity

Elevated levels of physical activity have consistently been reported in patients with AN; 97, 98, 99, 100 some investigators view this phenomenon as a core clinical symptom of AN. 23, 97 Different terms have been invoked for the elevated activity, including excessive or compulsive exercise, intense athleticism, an exaggerated need for physical activity, paradoxical liveliness, hyperactivity, overactivity, motor restlessness or diffuse restlessness. 99 The various descriptions of 'hyperactivity' reflect different aspects or qualities of one or more related behaviours or psychopathologic features. The connotations underlying these terms refer to different aetiologic mechanisms including conscious efforts of the patient (to work off calories), compulsive behaviour, an altered state of mind and a neurobiological phenomenon. In light of the lack of a consistent operational definition of 'hyperactivity', it is not surprising that it has been observed in 31–80% of AN patients. 101., 102., 103. pont

'Anorexia-based activity' or 'semi-starvation-induced hyperactivity (SIH)' is viewed as an animal model of AN. 99 In essence, rats with access to a running wheel develop hyperactivity upon food restriction. Running wheel activity levels increase by 300–500% within a few days after the onset of caloric restriction; if the experiment is not terminated, rats virtually run themselves to death within 7–10 days. SIH is more pronounced in female and young rats. 99 The hypothesis that hypoleptinaemia triggers SIH was confirmed experimentally via subcutaneous implantation of minipumps containing leptin or vehicle in rats undergoing food restriction: 98 Vehicle-treated rats showed a fourfold increased activity after 7 days. In contrast, the activity levels of leptin-treated animals remained at baseline (Figure 2). A second experiment proved that leptin was able to 'rescue' rats that had already developed SIH; the elevated activity levels dropped to baseline. This key role of leptin in SIH has recently been confirmed in an independent study. 104 Accordingly, hypoleptinaemia can trigger a strong behavioural response, which can be corrected via increments of circulating leptin levels.

Image

Suppression of SIH by leptin. Running wheel activity was recorded in rats, which were restricted to 60% of their ad libitum food intake for 1 week ( n =7 in each treatment group). Rats were treated with leptin (open symbols) or vehicle (closed symbols) via implanted minipumps beginning on the first day of food restriction. The duration of leptin application is indicated by the black bars and the period of food restriction is highlighted by the shaded arrow. The recording of running wheel activity started 2 weeks before treatment. Activity is presented as a percentage±sem of mean activity during the second pre-treatment week, to adjust for individual variation in baseline activity. Asterisks denote a significant effect of leptin treatment on activity ( P <0.05). Graphic taken from Exner et al. 98

Teljes méretű kép

Subsequent studies have aimed to elucidate the mechanism by which hypoleptinaemia induces hyperactivity. Central infusion of agouti related peptide (AgRP), an orexigenic neuropeptide co-expressed with neuropeptide Y (NPY), has been reported to counteract hyperactivity in food-restricted rats; 105 this finding is surprising, because both NPY and AgRP are upregulated as a consequence of a drop in circulating leptin levels. 106 However, because only locomotor activity, but not running wheel activity, was attenuated by AgRP, this finding is not inevitably in contrast to the leptin-mediated effect on SIH. Another study of the same group likewise revealed no significant effect of centrally infused AgRP on running wheel activity. 107 Nevertheless, it has been suggested that a hyperactive melanocortinergic system underlies the SIH phenotype. 104, 105, 107 Other possible effectors downstream of the leptin receptor that might be implicated in SIH are the serotonergic and/or dopaminergic system as well as the hypothalamic-pituitary adrenal axis.

The SIH triggered by hypoleptinaemia suggests that the same mechanism might underlie the hyperactivity in patients with acute AN. Indeed, patients, who ranked their motor restlessness on a visual analogue scale during therapeutically induced weight gain, reported highest levels at referral, when leptin levels were lowest. As leptin levels increased, subjective experiences of motor restlessness decreased. 98 In two independent patient samples, leptin levels at referral for in-patient treatment were inversely correlated with activity levels as assessed by the respective therapists. 100 A closer look revealed that activity levels were lower in severely emaciated patients with almost non-detectable leptin levels than in patients who had somewhat higher levels, suggesting that the relationship between leptin and activity levels follows an inverted U. 108 Presumably, the postulated effect of hypoleptinaemia on activity levels declines when patients are close to starvation and thus critically ill. In rats, SIH similarly ceases close to death. 99

Attempts to dissect the core phenotype underlying hyperactivity in acute AN have not been successful. Thus, leptin levels not only contributed to the variance of physical activity level as assessed by an objective measure (accelerometry) but also to patient self-reported motor and 'inner' restlessness described as being jittery, anxious and restless. 108 Theoretically, hypoleptinaemia could affect activity levels directly and/or indirectly via specific psychopathological features. For example, independent effects of anxiety on activity levels need to be considered. 41

It is unclear if and to what extent hyperactivity is a behavioural phenotype specific to patients with acute AN. Thus, there are a number of models of low leptin levels in laboratory animals and in humans who are not evidently associated with increased levels of physical activity. 99 Nevertheless, increased nervousness, anxiety and motor activity have anecdotally been reported in semi-starved humans. Age, gender, diet and activity levels before onset of food restriction need to be taken into account. For example, AN patients who had been physically active before the onset of their eating disorder are potentially more prone to develop hyperactivity in acute AN. 102 It has been proposed that the hyperactivity in AN patients reflects the activation of a phylogenetically old system in thus predisposed individuals. 99, 109

Conclusions and outlook

There is no doubt that leptin plays an important role in AN, both with respect to clinical symptomatology and course. Leptin secretion is profoundly perturbed in this eating disorder. Normalization of secretion after weight recovery requires time, the recovery of leptin-dependent somatic and behavioural symptoms may take even longer. The degree of hypoleptinaemia in acute AN is an indicator of the severity of the disorder; thus, pronounced hypoleptinaemia is not only indicative of an exceedingly low fat mass but also reveals that the neuroendocrine adaptation to semi-starvation has maximally progressed in such critically ill patients.

In this context, both threshold values for specific functions and quantitative relationships need to be considered. A threshold value implies that leptin acts as a switch; thus amenorrhoea inevitably ensues if leptin concentrations fall below a specific minimal value; obviously, the situation is more complex at the endocrinological level because potentially different threshold values exist for specific sub-functions such as regulation of FSH and LH. For more complex functions such as ovulation and regular menses a supra-threshold concentration of leptin is necessary but not sufficient. In other situations, leptin levels may be correlated with quantitative variables; the degree of hyperactivity in the SIH animal model could, for instance, theoretically depend on the circulating leptin concentration. Finally, both a threshold and a quantitative relationship could apply to a single phenotype; SIH could potentially only arise if leptin levels fall below a specific concentration, the degree of hypoleptinaemia then influencing the severity of the hyperactivity. Studies of short-term fasted females revealed that changes of leptin levels within the physiologic range have no major physiologic effects in leptin-replete humans, 110 substantiating the critical role of sub-threshold leptin concentrations for the initiation of the physiologic adaptation to a semi-starvation.

We argue that determination of leptin levels in patients with acute AN should thus become part of the routine clinical evaluation at referral; a prerequisite for this recommendation is that both the normal reference range and the range of leptin levels observed in AN patients are known to the clinician. For this purpose, additional efforts to assess precisely the range of leptin levels in larger numbers of non-pretreated patients with acute AN are required for the diverse RIAs on the market. Ideally, future research in AN should include descriptions of the mean and range of leptin concentrations of non-pretreated patients at referral; in our own studies, leptin levels have ranged from <0.1 to 1.8 μ g/l. Based on such knowledge, both the clinician and the researcher would be able to assess the severity of the disorder in terms of the extent of semi-starvation: The lower the leptin level of an individual patient, (a) the more semi-starvation has progressed, (b) the less fat mass remains and (c) the less the adipose tissue exerts its leptinergic function on other tissues. The leptin level in acute AN allows inference as to the residual function of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis and potentially to the extent that hyperactivity has an endocrinological basis. The consideration of the leptin level in the diagnostic assessment procedure thus adds considerably to the mere determination of a patient's BMI. Leptin threshold ranges for specific functions warrant further research as do possible quantitative causal relationships. We have previously discussed that future classification systems could include hypoleptinaemia as one of the diagnostic symptoms of AN. 23 Leptin levels could potentially help to detect early AN and/or a restricting pattern of eating behaviour in underweight individuals.

Somatic, psychopathological and cognitive symptoms, and imaging and endocrinological results could conceivably differ according to the degree of the patients' hypoleptinaemia. Tracking of leptin levels over time could contribute to generate hypotheses as to the influence of leptin concentrations on psychopathology. In rats, application of leptin decreases depression-like activity in the forced swim test 111 and treatment of ob/ob mice with leptin attenuates anxiety-related behaviour. 112 In AN patients, depression and anxiety are common and frequently recede during weight gain. Leptin has been postulated to play a role in cognition 113 and could accordingly also have implications for AN patients, among whom cognitive functions are particularly reduced in severely emaciated patients. AN patients show an increase of wakefulness after sleep onset, a higher number of arousals and a reduction of slow-wave sleep and slow-wave activity; 114 in ob/ob mice sleep regulation is altered. 115 Exogeneous application of leptin to leptin-deficient human adults was shown to have sustained effects on tissue composition in the human brain. 116 In patients with acute AN, pseudoatrophy cerebri is a frequent finding, which is usually reversible during weight gain; 117 knowledge of leptins's effects on the brains of leptin-deficient individuals could potentially account for some of the imaging findings in AN patients.

The aforementioned findings merely illustrate some of the findings that can now be pursued in an attempt to delineate further implications of hypoleptinaemia in AN-related research. Vice versa , research into the functions of leptin on the human organism will benefit by including specific studies in AN patients. It is likely that the discovery of leptin and its functions will turn out to be the major endocrinological finding in AN to explain symptoms related to semi-starvation.

As has been pointed out previously, 18, 19, 98 leptin can be considered as a potential therapeutic agent to reverse some of the symptoms of acute AN. Obviously, particular precautions need to be taken in initial studies to ensure that patients do not lose weight or suffer metabolic complications. If such studies become possible, the effects of increasing circulating leptin concentrations on the semi-starved human organism could be assessed.